免疫疗法瓦解癌症的壁垒

  免疫系统的许多组分都能用来对抗癌症,巨噬细胞也不例外。宾夕法尼亚大学的研究人员最近在Cancer Discovery杂志发表文章,揭示了免疫疗法利用巨噬细胞突破胰腺癌壁垒的分子机制。

  肿瘤微环境就像一道坚实的壁垒,能为癌细胞提供保护,帮助它们抵抗化疗。Gregory L. Beatty领导的研究团队阐明了巨噬细胞倒转枪头攻击肿瘤壁垒的关键步骤。“肿瘤及其微环境之间存在复杂的双向交流。我们发现,以细胞表面分子CD40为靶标的抗体会与免疫系统合作,推到肿瘤周围的城墙,”Beatty说。“CD40抗体可以用来增强化疗和其他疗法对胰腺癌的治疗效果。”

  胰腺癌生长快而且转移率高,是一种非常致命的恶性疾病。2016年美国癌症协会的数据显示,胰腺癌患者的5年生存率在7-8%之间。虽然手术可以根治这种疾病,但胰腺癌在确诊时只有10–20%是可切除的,其它患者只能接受化疗。人们亟需了解这种可怕疾病背后的分子机制。

  宾夕法尼亚大学2011年在Science杂志上发表的研究表明,CD40抗体能利用血液和组织中的单核细胞和巨噬细胞,瓦解人类和小鼠肿瘤的微环境。不过这一现象背后的生物学机制一直未能阐明。

  现在研究人员通过小鼠模型展示,CD40抗体治疗之后免疫系统释放的一些因子彼此协作,促使巨噬细胞对癌症发起攻击。趋化因子配体2(CCL2)和干扰素γ(IFN-γ)就是这样的两种因子。CCL2帮助巨噬细胞浸润肿瘤,IFN-γ“教导”这些巨噬细胞,诱导金属蛋白酶的释放。这些酶可以降解肿瘤周围抵抗化疗的纤维壁垒。

  这项研究还揭示了用CD40抗体增强化疗效果的最佳治疗时机。研究人员证实,CD40治疗之后纤维壁垒的降解可以保持一周,在这段时间进行化疗(比如使用胰腺癌标准化疗药物gemcitabine)将会更加有效。

  “这些数据支持了基于操纵单核细胞和巨噬细胞的癌症疗法。从我们的研究来看,巨噬细胞可以成为很强的癌症杀手。既然去除肿瘤的巨噬细胞比较困难,何不将它们利用起来呢?它们也许就是胰腺癌的致命弱点,”Beatty说。“对生物学机制的进一步理解,将帮助人们把这种疗法推向临床。”

  传统的癌症研究主要是寻找可以进行治疗的放疗或化疗靶标,后来人们开始尝试通过刺激免疫系统来对抗癌细胞。免疫疗法旨在增强机体正常免疫系统对抗肿瘤的能力,对健康组织的副作用小。现在市面上已经出现了一些这样的抗癌药物,还有一些药物在临床试验中取得了不错的成绩。人们普遍认为,免疫疗法将会彻底改变癌症的治疗方式。

  T细胞是人体内的重要免疫细胞。它们起源于骨髓,在胸腺内分化成熟,是机体抵御入侵者和癌细胞的主力军。T细胞疗法在癌症治疗方面很有潜力,但副作用可能非常严重。为此,加州大学旧金山分校UCSF的科学家们开发了一个能够严格控制T细胞活性的分子开关。这一技术有望解决T细胞治疗的严重副作用,克服这种疗法的重要障碍。

  人们逐渐意识到,肿瘤周围某些健康细胞在癌症发展中起到了关键的作用。这些细胞为肿瘤生长提供了一个支持性的环境(肿瘤微环境),甚至为肿瘤扩散提供帮助,靶标它们有望对癌症造成实质性打击。中性粒细胞通常与炎症和抗感染有关,不过越来越多的数据表明,这些细胞也在肿瘤发展中起到了重要的作用。

  过去人们认为,成熟中性粒细胞一般不会再有什么变化。Dr. Zvika Granot和Dr. Zvi Fridlender的团队根据小鼠肿瘤和人类血液研究,对此提出了挑战。他们发现,中性粒细胞并不是均一的细胞群体,其中含有不同的亚型,而且这些细胞仍有较强的可塑性。值得注意的是,某些中性粒细胞可以对抗癌症,但另一些中性粒细胞却帮助癌症发展。研究显示,在癌症的早期阶段,抗癌的中性粒细胞占据着优势。随着癌症的发展,促癌的中性粒细胞逐渐超越了抗癌的中性粒细胞,这时中性粒细胞总体表现出促癌特性。