《自然新药发现》发表免疫疗法综述

  【新闻事件】:《自然新药发现》发表了一篇由Axel Hoos撰写的免疫疗法综述。Axel Hoos曾经主持了施贵宝免疫疗法的临床开发,在葛兰素放弃肿瘤业务又想重返肿瘤后被挖到葛兰素。这篇文章主要介绍了已批准的疗法,以PD-1和CTLA4抗体为主。因为作者是临床开发出身,所以讲了不少免疫疗法独特的临床特征。制药界对这些独特疗效和安全性特征的及时理解(如以irRC代替RECIST)开辟了肿瘤疗法了新篇章,为未来新疗法建立了临床评价体系。

  【解析】:免疫疗法的投资强度和开发、审批速度都是前无古人的,当然核心原因是对部分晚期癌症患者长期近似治愈的疗效。这一方面会给厂家带来巨额利润,另一方面患者也非常积极参与临床试验。民族英雄林则徐死后左宗棠为他写的挽联有两句话叫做“庙堂倚之为长城,草野望之若时雨”,可以说是现在PD-1抗体的写照。

  现在共有IL2、IFNg、Sipuleucel-T、CTLA4抗体(Yervoy)、PD-1抗体(Opdivo、Keytruda)、BiTE抗体 (blinatumomab),溶瘤病毒(T-vec)等7类免疫疗法上市,PD-L1抗体和CAR-T 也非常接近上市。已上市药物中除了检查点抑制剂其它疗法或者疗效一般、或者毒性太大,都不能算是颠覆性药物。检查点抑制剂并非针对肿瘤特异性应答,所以理论上不如TCR那么精准、但也不如IL2那么毒。这个恰到好处的平衡令检查点抑制剂即对多种肿瘤有不错疗效,也没有太严重的毒副作用。

  过去15年美国橄榄球联盟最好的四分卫之一名叫Tom Brady,但他在当年选秀中排名第199。所有球队都想找到下一个Brady,但如果没有可靠的评价体系只能靠运气。免疫疗法的情况类似,动物实验击败PD-1抗体几乎和临床表现没有任何关系。建立可靠的临床前评价体系是当务之急,否则现在包括IDO在内热火朝天的免疫新疗法集体沉船并非没有可能。

  检查点抑制剂艰难爬坡的10年正是靶向疗法不可一世的10年。这段时间整个制药工业被吸引到靶向疗法,但只有施贵宝显示了世人皆醉我独醒的眼光和勇气。人类随波逐流的本性不会改变,改变的是不同时期追逐的新潮流。临床前资产动辄几亿、十几亿美元的估价显示现在的免疫疗法已经过热,不要忘记PD-1免疫疗法的百年历史中是个个例。